Hemoglobinuria paroxística nocturna y el sistema del complemento: los últimos conocimientos y estrategias anticomplemento novel.
Risitano AM.


ABSTRACTO

Hemoglobinuria paroxística nocturna (PNH) es un trastorno hematológico caracterizado por la anemia hemolítica mediada por complemento, trombofilia, y la insuficiencia de la médula ósea. PNH se debe a una somática, mutación adquirida en el fosfatidilinositol ligada al cromosoma X clase glicano A (PIG-A) gen, que altera la expresión en la membrana en las células sanguíneos afectados de un número de proteínas, incluyendo los reguladores del complemento CD55 y CD59.

Las manifestaciones clínicas más evidentes de la HPN surgen de la activación del complemento mal regulada en células de la sangre, de hecho, el sello distintivo de la HPN mediada por el complemento, hemólisis intravascular, lo que resulta en la anemia, es crónica, la hemoglobinuria , la fatiga, y otros síntomas incapacitantes relacionados hemólisis-.

Además, el riesgo tromboembólico peculiar típica de pacientes con PNH se piensa como secundaria a la hemólisis mediada por el complemento en sí y / o a una activación mediada por el complemento de las plaquetas. Por lo tanto, como una enfermedad mediada por el complemento, la HPN es una condición médica adecuada para desarrollar e investigar inhibidores del complemento terapéuticas. De hecho, la primera eculizumab inhibidor del complemento, un anticuerpo monoclonal anti-C5 humanizado, ha demostrado ser seguro y eficaz para el tratamiento de pacientes con PNH.

El tratamiento crónico con resultados eculizumab en un control sostenido de hemólisis intravascular, que conducen a la estabilización de la hemoglobina y la independencia de transfusión en más de la mitad de los pacientes. Sin embargo, observaciones recientes han demostrado que la anemia residual puede persistir en algunos pacientes, independientemente de la inhibición del complemento terminal de fase líquido-sostenida. De hecho, la activación mal regulada persistente de las fases tempranas de la cascada del complemento en eritrocitos PNH puede conducir a la deposición de C3 progresiva en las células afectadas, que se vuelven susceptibles a la posterior hemólisis extravascular a través del sistema reticuloendotelial.

Estos hallazgos han renovado el interés para el desarrollo de nuevos inhibidores de complemento que tienen como objetivo para modular primeras fases de la activación del complemento, más específicamente en el nivel de activación de C3. Como prueba de principio de este concepto, un anticuerpo monoclonal anti-C3 se ha demostrado su eficacia in vitro para prevenir la hemólisis de los eritrocitos HPN.

Más intrigante, una proteína de fusión humana que consiste en la región iC3b / C3d de unión de receptor del complemento 2 y del dominio inhibidor del factor regulador de la PAC H ha sido demostrado recientemente eficaz en la inhibición, in vitro, tanto hemólisis intravascular y la superficie de C3- deposición sobre los eritrocitos HPN, y ahora está bajo investigación en la fase 1 de pruebas clínicas.



Fuente:
PMID: 23402025 [PubMed - Medline]
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23402025
División de Hematología, Departamento de Bioquímica y Biotecnología Médica, Universidad Federico II de Nápoles